La investigación desarrollada por 13 científicos y científicas de centros de investigación, universidades y hospitales de Zaragoza y Barcelona en torno al adenocarcinoma de pulmón ha dado nuevos resultados, al descubrir un mecanismo de reclutamiento de células asistentes (llamadas CAFs o fibroblastos asociados a cáncer) esenciales del adenocarcinoma pulmonar, que es el tipo de cáncer de pulmón más frecuente. Este es un aspecto muy importante ya que las células asistentes contribuyen en todas las fases del desarrollo tumoral, incluida la metástasis.
En el trabajo, este equipo de investigadores recoge también que existe un tipo de fármacos inhibidores que podrían ser útiles contra la capacidad migratoria de estas células asistentes, lo que impediría su reclutamiento y, por lo tanto, su posterior contribución al desarrollo tumoral.
La importancia de estos dos hallazgos, que acaban de ser publicados en un artículo en la revista British Journal of Cancer, radica en que el adenocarcinoma de pulmón supone el 40% de los casos de cánceres de pulmón (siendo el tipo de cáncer de pulmón más común) y produce una metástasis muy temprana, lo que afecta directamente a las posibilidades de supervivencia de los pacientes. Actualmente, la probabilidad de supervivencia a cinco años de un cáncer de pulmón que no se ha extendido a otros órganos es superior al 60%, sin embargo, cuando éste ha llegado a otras partes del cuerpo, estas probabilidades se reducen por debajo del 10%.
En estudios previos del investigador de la Universitat de Barcelona Jordi Alcaraz, se había descubierto que la importante proteína SMAD3 está sobreactivada selectivamente en los pacientes con adenocarcinoma. En el trabajo ahora publicado, en colaboración con el Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) de la Universidad de Zaragoza, se examinaron los efectos de esta proteína SMAD3 en el reclutamiento de las células asistentes y por tanto su potencial impacto en la diseminación del tumor y generación de metástasis.
Para ello, el equipo del catedrático José Manuel García Aznar, compuesto por los investigadores Yago Juste Lanas y Carlos Borau Zamora, utilizó una tecnología novedosa basada en dispositivos de microfluídica con matrices extracelulares de colágeno en 3D con los que examinar las protrusiones de las células asistentes y su migración, en ambientes que simulan distintas etapas del desarrollo del tumor.
Las células asistentes exhibieron una ventaja migratoria (movimiento más rápido y direccional, con formas más alargadas) en un ambiente propio de los estadíos iniciales del tumor. Asimismo, se observó en dichas células asistentes una capacidad proliferativa menor, implicando el efecto pro-migratorio de SMAD3 como esencial para el reclutamiento y acumulación de células asistentes CAFs en adenocarcinomas. Como estas células asistentes contribuyen en todas las fases del desarrollo tumoral, incluida la diseminación, este hallazgo podría ser decisivo para comprender la diseminación temprana del adenocarcinoma a otros órganos.
Además, esta ventaja migratoria se vio eliminada por el fármaco inhibidor Trametinib, ya aprobado para su empleo en otro tipo de tumores, lo que alienta el uso terapéutico de este tipo de fármacos en adenocarcinoma de pulmón.
El primer autor del trabajo, Yago Juste Lanas, investigador del I3A, explica que “hemos descubierto que las células asistentes de los tumores de adenocarcinoma tienen una alta capacidad migratoria, lo que permite que sean reclutadas al tumor más fácilmente, y podría favorecer la formación temprana de metástasis, un hecho que se observa en los pacientes, pero del cual aún se desconocen sus causas. Además, los inhibidores como Trametinib, según nuestros resultados, podrían ser efectivos contra el reclutamiento.”
Se ha revelado también que, en ambientes cercanos a un tumor más desarrollado, las células asistentes de adenocarcinomas pueden establecer interacciones más estrechas con las células tumorales debido a la reducción en la capacidad migratoria observada en este estudio. “Seguimos ahora trabajando para entender si las células asistentes de adenocarcinoma de pulmón también pueden favorecer por otros mecanismos la diseminación de estos tumores, con el objetivo último de conseguir frenar su metástasis”, añade Yago Juste.
Investigación colaborativa multidisciplinar
Una de las claves de los resultados alcanzados se basa en el tipo de investigación, un proyecto colaborativo multidisciplinar, en el que han participado médicos, biotecnólogos, físicos e ingenieros, principalmente. Así, el Hospital Clínic de Barcelona ha proporcionado las biopsias de pacientes, que fueron usadas por investigadores de la Universidad de Barcelona para obtener células asistentes y poder estudiar sus alteraciones moleculares como el SMAD3, mientras que los investigadores del I3A, en la Universidad de Zaragoza, han estudiado su movimiento en entornos fisiopatológicos similares a los encontrados en estadios iniciales o tardíos del desarrollo tumoral.
El investigador de la Universidad de Barcelona, Jordi Alcaraz, ha coordinado todo el trabajo, mientras que el primer autor del artículo, Yago Juste Lanas, pertenece al grupo M2BE del I3A. José Manuel García Aznar lidera dicho grupo en la investigación contra el cáncer, a quien el Consejo de Investigación Europeo (ERC) ya le concedió en 2021 una ayuda Advanced Grant de 2.5 millones de euros de financiación para estudiar la inmunoterapia contra tumores sólidos.
El equipo completo de investigadores e investigadoras está compuesto por: Yago Juste-Lanas, Natalia Díaz-Valdivia, Alejandro Llorente, Rafael Ikemori, Alejandro Bernardo, Marselina Arshakyan, Carlos Borau, Josep Ramírez, José Carlos Ruffinelli, Ernest Nadal, Noemí Reguart, José M. García-Aznar, Jordi Alcaraz. Y las instituciones participantes son: Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) de la Universidad de Zaragoza, la Universitat de Barcelona, el Hospital Clínic de Barcelona, el Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), el Instituto Catalán de Oncología, el Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), y el Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Artículo científico
Juste-Lanas, Y., Díaz-Valdivia, N., Llorente, A. et al. 3D collagen migration patterns reveal a SMAD3-dependent and TGF-β1-independent mechanism of recruitment for tumour-associated fibroblasts in lung adenocarcinoma. Br J Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-02093-x
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Fotografía: Yago Juste Lanas (sentado), Carlos Borau Zamora (izda.) y José Manuel García Aznar (dcha.)
